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关于 NK 的百科小常识
自然杀伤细胞(natural killer cell NK)是机体重要的免疫细胞 不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关 而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。一、NK细胞的来源
NK细胞确切的来源还不十分清楚 一般认为直接从骨髓中衍生 其发育成熟依赖于骨髓的微环境。小鼠和人的体外实验表明 胸腺细胞在体外IL-2等细胞因子存在条件下培养也可诱导出NK细胞。小鼠脾脏在体内IL-3诱导下可促进NK细胞的分化。NK细胞主要分布于外周血中 占PBMC 5～10％ 淋巴结和骨髓中也有NK活性 但水平较外周血低。
由于NK细胞具有部分T细胞分化抗原 如80～90％NK细胞CD2+ 20～30％NK细胞CD3+(表达CD3ζ链) 30％NK细胞CD8+(α/α)和75～90％NK细胞CD38+ 而且NK细胞具有IL-2中亲和性受体 在IL-2刺激下可发生增殖反应 活化NK细胞可产生IFN-γ 因此一般认为NK细胞与T细胞在发育上关系更为密切。
二、NK细胞的表型
与T细胞、B细胞相比 NK细胞表面标志的特异性是相对的。人NK细胞mIg- 部分NK细胞CD2、CD3和CD8阳性 表达IL-2受体β链 (P75 CD122) CD11b/CD18阳性。目前常用检测NK细胞的标记有CD16、CD56、CD57、CD59、CD11b、CD94和LAK-1(见表7-10)。
最近发现的一种稳定表达在NK和LAK细胞表面的LAK-1分子 120kDa NK细胞在IL-2条件下培养20天LAK-1仍为阳性 而HNK-1(CD57)和CD16部分消失。LAK的杀伤活性可被抗LAK-1 McAb所抑制。
表7-10 检测人NK细胞常用的标志
表7-11 NK细胞和其它细胞毒效应细胞的表面标志(％)
三、NK细胞的活化
NK细胞可通过多种途径被活化 包括膜表面的CD2、CD3分子和多种细胞因子。
1. 通过CD3分子的ζ链 NK细胞不表达TCR/CD3复合物 但部分NK细胞表达CD3ζ链 当用CD16抗体刺激NK细胞活化时 ζ链发生酪氨酸磷酸化 引起胞浆内Ca２＋ 浓度升高 IP3水平增加 促进细胞因子合成和ADCC作用。
2. 通过CD2分子 CD2与CD58相互作用或用CD2 McAb刺激可活化NK细胞 CD3 ζ链发生酪氨酸磷酸化。
3. 自然杀伤细胞刺激因子 自然杀伤细胞刺激因子(natural killer cell stimulatory factor NKSF) 对NK细胞有刺激作用。
IL-2、IL-12、IFN-α、TNF-α以及白细胞调节素(leukoregulin LR) 对NK细胞的活化和分化有正调节作用 体外培养时加入上述细胞因子可明显提高NK的杀伤活性。 前列腺素 (PG)E1、E2、D2和肾上腺皮质激素等对NK细胞的活性有抑制作用。
NK细胞表面具有IL-2中亲和性受体 IL-2诱导NK的杀伤活性约需18～24小时。此外 IL-2还可诱导NK细胞的增殖 一般在刺激后3～4天开始发生增殖 其机理为IL-2可诱导NK细胞表达IL-2Rα链 新表达的α链与原先细胞表面的β链和γ链结合形成高亲和性受体 在IL-2存在下刺激NK细胞发生增殖。IL-2诱导NK细胞的活性机理尚不清楚 可能与增加细胞粘附分子的表达 提高对NK抵抗靶细胞的杀伤活性有关 还可能增加NK细胞胞浆中的颗粒以及丝氨酸酯酶mRNA的表达 活化和促进杀伤介质的杀伤作用。
四、 NK细胞的功能
(一)自然杀伤活性
由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制 不依赖抗体 因此称为自然杀伤活性。 NK细胞胞浆丰富 含有较大的嗜天青颗粒 颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈正相关。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早 在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞(包括部分细胞系)、病毒感染细胞、某些自身组织细胞(如血细胞)、寄生虫等 因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素 也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。
1. 识别靶细胞 NK细胞识别靶细胞是非特异性的 这与CTL识别靶细胞机理不同 但确切的机理尚未明了。现已知淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1) 与靶细胞表面的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用参与NK细胞的识别过程 抗LFA-1或抗ICAM-1 McAb可抑制NK细胞的杀伤活性。此外CD2与LFA-3(CD58)结合以及CD56也可能介导NK细胞与靶细胞的结合。有关白细胞分化抗原和粘附分子分别参见第一章和第二章。
2. 杀伤介质 主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等。
(1) 穿孔素: 穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质 有关穿孔素的结构和功能参见本章第二节。从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞 抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性。IL-2可提高穿孔素基因的转录。IL-6可以促进IL-2对穿孔素基因转录的诱导作用。丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。
(2) NK细胞毒因子: NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子(NK cytotoxic factor NKCF) 靶细胞表面有NKCF受体 NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。
(3) TNF: 活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β(LT) TNF通过①改变靶细胞溶酶体的稳定性 导致多种水解酶外漏；②影响细胞膜磷脂代谢；③改变靶细胞糖代谢使组织中pH降低；④以及活化靶细胞核酸内切酶 降解基因组DNA从而引起程序性细胞死亡等机理杀伤靶细胞。TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程。
表7-12 人和小鼠NK敏感和不敏感靶细胞
(二)ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
表7-13 NK细胞产生的细胞因子
NK细胞表面具有FcγRⅢA 主要结合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能区) 在针对靶细胞特异性IgG抗体的介导下可杀伤相应靶细胞。 IL-2和IFN-γ明显增强NK细胞介导的ADCC作用。以前认为在淋巴细胞中由K细胞介导ADCC 但至今仍未发现K细胞特异的表面标记 也不能证实K细胞是否属于一个独立的细胞群 很可能NK是介导ADCC的一个主要淋巴细胞群。具有ADCC功能的细胞群除NK外 还有单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。
(三)分泌细胞因子
活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子 发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。
此外 NK细胞可抑制PWM体外诱导B细胞的 分化及抗体应答 其机理可能通过直接抑制B 细胞或抑制辅佐细胞的抗原提呈作用。 NK细胞通过自然杀伤和ADCC发挥的细胞毒作用 在机体抗病毒感染、免疫监视中起重要作用。(1) 抗病毒感染: NK可选择性地杀伤病 毒感染的靶细胞。由辅佐细胞或NK细胞所产生 的IFN可协同NK的抗病毒作用 而对正常细胞 有保护作用。另一方面 病毒感染细胞表面的 病毒抗原和其它表面分子使得其对NK的杀伤细 胞作用变得更加敏感。在体外 NK可溶解疱疹 病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和流感病毒感染的靶细胞。体内试验表明 NK低活性小鼠品系对某些病毒感染更加敏感；注射抑制NK细胞的抗Asialo GM1抗体可加重小鼠流感病毒性肺炎。此外 NK细胞在体外还可杀伤某些细菌、真菌、原虫等 可能与NK细胞释放某些杀伤介质有关。(2)NK细胞在免疫监视、杀伤突变的肿瘤细胞可能比T细胞具有更重要的作用。 某些疾病如Chediak-Higashi或X性联淋巴增殖综合征患者 由于NK功能缺陷对恶性淋巴细胞增殖疾病特别易感。(3)参与骨髓移植后移植物抗白血病效应 (graft-versus-leukemia effect GVL): 在体外NK细胞可杀伤某些淋巴样和髓样白血病细胞。骨髓移植后数周内 来自供体的NK细胞在PBL中占相当高的比例。 此外 在体内NK细胞还可杀伤某些不成熟细胞如骨髓干细胞、胸腺细胞亚群等。
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